Si entra en una farmacia de su localidad y pide un suplemento para ayudarle a dormir, podrían indicarle un frasco con la etiqueta «melatonina». El uso de este suplemento hormonal como ayuda para dormir está respaldado por pruebas anecdóticas e incluso por algunos estudios de investigación acreditados. Sin embargo, nuestro organismo también produce melatonina de forma natural y, hasta un estudio reciente de Caltech realizado con peces cebra, nadie sabía cómo —ni siquiera si— esta melatonina contribuía a nuestro sueño natural. El nuevo trabajo sugiere que, incluso sin tomar un suplemento, la melatonina que produce el organismo podría ayudarnos a conciliar y mantener el sueño.
El estudio se publicó en línea en el número del 5 de marzo de la revista Neuron.
«Cuando les decimos por primera vez que estamos comprobando si la melatonina interviene en el sueño, la respuesta suele ser: “¿No lo sabemos ya?”», afirma el profesor adjunto de Biología David Prober. «Es una respuesta razonable, teniendo en cuenta los artículos de los periódicos y los productos con melatonina disponibles en Internet. Sin embargo, aunque algunos estudios científicos muestran que la melatonina suplementaria puede ayudar a promover el sueño, muchos no han observado ese efecto, por lo que la eficacia de los suplementos de melatonina es objeto de controversia. Y, lo que es más importante, estos estudios no dicen nada sobre lo que hace normalmente en el organismo la melatonina que este produce de forma natural».
Hay varios factores que intervienen cuando empezamos a sentir cansancio. Se cree que el sueño está regulado por dos mecanismos: uno homeostático, que responde a las señales internas del organismo que indican la necesidad de dormir, y otro circadiano, que responde a señales externas como la oscuridad y la luz e indica los momentos adecuados para dormir y estar despiertos.
Durante años, los investigadores han sabido que la producción de melatonina está regulada por el reloj circadiano y que los animales producen más cantidad de esta hormona por la noche que durante el día. Sin embargo, este hecho por sí solo no basta para demostrar que la melatonina promueve el sueño. Por ejemplo, aunque los animales nocturnos duermen durante el día y están activos por la noche, también producen la mayor cantidad de melatonina durante la noche.
Con la esperanza de determinar de una vez por todas qué papel desempeña realmente la hormona en el sueño, Prober y su equipo de Caltech diseñaron un experimento con larvas de pez cebra, un organismo que se utiliza habitualmente en estudios de investigación por su pequeño tamaño y su genoma bien caracterizado. Al igual que los humanos, los peces cebra también son diurnos —están despiertos durante el día y duermen por la noche— y producen melatonina por la noche.
Pero ¿cómo se puede saber exactamente si un pez cebra joven se ha dormido? Hay criterios conductuales, entre ellos cuánto tarda un pez cebra en responder a un estímulo, como, por ejemplo, un golpe en el tanque. «Según estos criterios, descubrimos que, si las larvas de pez cebra no se mueven durante uno o más minutos, se encuentran en un estado similar al sueño», afirma Prober.
Para comprobar el efecto de la melatonina que produce el organismo sobre el sueño, los investigadores compararon primero los patrones de sueño de larvas de pez cebra normales, o «de tipo salvaje», con los de larvas incapaces de producir la hormona debido a una mutación en un gen llamado aanat2. Descubrieron que los peces con la mutación dormían solo la mitad de tiempo que los peces normales. Y aunque un pez cebra normal empieza a dormirse unos 10 minutos después de que «se apaguen las luces» —aproximadamente el mismo tiempo que tarda una persona en dormirse—, los peces mutantes aanat2 tardaron aproximadamente el doble.
«Este resultado fue sorprendente porque sugiere que casi la mitad del sueño nocturno de las larvas se debe a los efectos de la melatonina», afirma Prober. «Esto sugiere que la melatonina desempeña normalmente un papel importante en el sueño y que se necesita esta melatonina natural tanto para conciliarlo como para mantenerlo».
En los humanos y los peces cebra, la melatonina se produce en una parte del cerebro llamada glándula pineal. Para confirmar que la reducción del sueño inducida por la mutación se debía realmente a la falta de melatonina, los investigadores utilizaron después un fármaco para destruir específicamente las células de la glándula pineal y detener así la producción de la hormona. Los peces tratados con el fármaco mostraron la misma reducción del sueño que los peces con mutaciones en aanat2. Cuando se interrumpió el tratamiento farmacológico, lo que permitió que las células de la glándula pineal se regeneraran, los peces recuperaron un patrón de sueño normal.
Se sabe que los patrones de sueño, como muchos otros procesos biológicos y conductuales, están regulados por el reloj circadiano. En un organismo, este reloj sincroniza esos procesos con los cambios diarios del entorno, como la luz del día y la oscuridad nocturna. Sin embargo, aunque se sabe mucho sobre el funcionamiento del reloj circadiano, no se sabía cómo regulaba el sueño. Tras determinar que la melatonina interviene en la promoción del sueño natural, los investigadores se preguntaron si la melatonina media en la regulación circadiana del sueño.
Primero criaron larvas de pez cebra de tipo salvaje y aanat2 mutantes en un ciclo normal de luz y oscuridad —14 horas de luz seguidas de 10 horas de oscuridad— para sincronizar sus relojes circadianos. Luego, cuando las larvas tenían 5 días, trasladaron a ambas poblaciones a un entorno de oscuridad constante. En esta condición de «funcionamiento libre», el reloj circadiano sigue funcionando sin las señales diarias de luz y oscuridad del entorno. Como era de esperar, los peces de tipo salvaje mantuvieron su ciclo circadiano de sueño habitual. En cambio, los mutantes aanat2 carentes de melatonina no mostraron patrones cíclicos de sueño.
«Esto fue realmente sorprendente», afirma Prober. «Durante años, se han buscado en roedores factores necesarios para la regulación circadiana del sueño y se han encontrado otras moléculas candidatas que, como la melatonina, están reguladas por el reloj circadiano y pueden inducir el sueño cuando se administran como suplementos. Sin embargo, los mutantes que carecían de esos factores tenían ciclos circadianos de sueño normales», afirma Prober. «Se pensaba que quizá todas estas moléculas actuaban conjuntamente y que habría que introducir mutaciones en varios genes para observar un efecto. Pero descubrimos que eliminar una sola molécula, la melatonina, basta para explicarlo todo. Es uno de esos resultados excepcionales y sorprendentemente claros».
Tras descubrir que la melatonina es necesaria para la regulación circadiana del sueño, Prober quiso averiguar cómo lo hace. Para ello, él y sus colegas estudiaron un neuromodulador llamado adenosina, que forma parte del mecanismo homeostático que promueve el sueño. A medida que un animal gasta energía durante el día, la adenosina se acumula en el cerebro y hace que sienta cada vez más cansancio; esa presión se alivia mediante el sueño.
Los investigadores trataron peces de tipo salvaje y peces mutantes aanat2 con deficiencia de melatonina con fármacos que activan la señalización de la adenosina. Descubrieron que, aunque los fármacos no tenían efecto en los peces de tipo salvaje, restablecían la duración normal del sueño en los mutantes aanat2 . Este resultado sugiere que la melatonina podría promover el sueño, en parte, al activar la adenosina, lo que ofrecería un vínculo largamente buscado entre los procesos homeostáticos y circadianos que regulan el sueño.
Prober y sus colegas plantean la hipótesis de que el reloj circadiano impulsa la producción de melatonina, que luego promueve el sueño mediante mecanismos aún por determinar y, al mismo tiempo, estimula la producción de adenosina, promoviendo así el sueño a través de la vía homeostática. Aunque se necesitan más experimentos para confirmar este modelo, Prober afirma que los resultados preliminares también podrían aportar información sobre el sueño humano.
«Los peces cebra son vertebrados y su cerebro es estructuralmente similar al nuestro. Todos los marcadores que nosotros y otros investigadores hemos analizado se expresan en las mismas regiones del cerebro del pez cebra que en el cerebro de los mamíferos», afirma. «Es probable que el sueño de los peces cebra y el de los humanos difieran en algunos aspectos, pero todos nuestros datos farmacológicos y genéticos indican que los mismos factores, por medio de los mismos mecanismos, tienen efectos similares en el sueño de los peces cebra y los mamíferos».
El trabajo de Prober sobre la regulación circadiana del sueño sigue los pasos conceptuales —y físicos— del difunto genetista de Caltech Seymour Benzer, quien fundó los estudios genéticos del reloj circadiano. En experimentos con moscas de la fruta, Benzer y su estudiante de posgrado, el difunto Ronald Konopka (PhD ’72), descubrieron los primeros mutantes del ritmo circadiano. Benzer falleció en 2007 y, cuando Prober llegó a Caltech en 2009, le ofrecieron la antigua oficina y el espacio de laboratorio de Benzer. «El trabajo de Seymour Benzer con las moscas de la fruta puso en marcha nuestra comprensión del reloj circadiano molecular», afirma Prober. «Así que es muy especial estar en este espacio, y es gratificante que estemos dando el siguiente paso a partir de su trabajo».
Los resultados del estudio de Prober se publican en la revista Neuron en un artículo titulado «La melatonina es necesaria para la regulación circadiana del sueño» . Los otros coautores de Caltech son la estudiante de posgrado Avni Gandhi y los investigadores posdoctorales Eric Mosser y Grigorios Oikonomou. Este trabajo recibió financiación mediante subvenciones de los National Institutes of Health, la Mallinckrodt Foundation, la Rita Allen Foundation y la Brain and Behavior Research Foundation, así como mediante una beca posdoctoral Della Martin concedida a Mosser.
Este artículo se publica en colaboración con Caltech. La publicación no implica que el Foro Económico Mundial respalde estas opiniones.
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Autora: Jessica Stoller-Conrad es redactora científica en Caltech.
Imagen: Una niña duerme en un aula en Haití. REUTERS/Kena Betancur
