Con el aumento de las bacterias resistentes a los medicamentos, incluso las infecciones comunes que durante décadas se controlaban fácilmente —como la neumonía o las infecciones urinarias— resultan más difíciles de tratar con antibióticos convencionales.
Se necesitan con urgencia nuevos medicamentos, pero también formas de maximizar su vida útil efectiva.
Para lograrlo, investigadores de la Universidad de Duke utilizaron un programa informático que desarrollaron para predecir con antelación las respuestas de una bacteria infecciosa en constante evolución ante uno de estos nuevos medicamentos, antes incluso de probarlo en pacientes.
En un estudio publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, el equipo utilizó su programa para identificar los cambios genéticos que permitirán al Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, o MRSA, desarrollar resistencia a una clase de nuevos fármacos experimentales que muestran potencial contra esta bacteria mortal.
Cuando los investigadores trataron bacterias vivas con el nuevo fármaco, surgieron efectivamente dos de los cambios genéticos, tal como había predicho su algoritmo.
«Esto nos permite asomarnos al futuro y ver qué harán las bacterias para evadir los medicamentos que diseñamos, antes de que se administre un fármaco», afirmó el coautor Bruce Donald, profesor de informática y bioquímica en Duke.
Desarrollar estrategias preventivas mientras los fármacos aún están en la fase de diseño dará a los científicos una ventaja para crear la siguiente línea de compuestos que serán eficaces pese a las mutaciones de resistencia del germen.
«Si de algún modo podemos predecir con antelación cómo podrían responder las bacterias a un medicamento concreto, podemos cambiar el fármaco, planificar el siguiente o descartar terapias que probablemente no sigan siendo eficaces por mucho tiempo», afirmó Pablo Gainza-Cirauqui, estudiante de posgrado de Duke y coautor del artículo.
Como las bacterias se reproducen muy rápido —crecen y se dividen de una célula a dos en menos de una hora—, las bacterias resistentes a los medicamentos evolucionan continuamente, y los investigadores deben desarrollar constantemente nuevas formas de eliminarlas.
Desde que se introdujeron los primeros fármacos antibacterianos en la década de 1940, las bacterias han evolucionado para resistir todos los nuevos antibióticos desarrollados; un proceso acelerado por el uso de antibióticos en el ganado para ayudarlo a ganar peso y en seres humanos para tratar infecciones virales que los antibióticos no pueden curar.
«Mis hijos tienen ahora 15 y 13 años, y algunos de los antibióticos que les recetaban cuando eran pequeños ya no se recetan porque no son tan eficaces», afirmó Donald.
El porcentaje de infecciones causadas por la bacteria Staphylococcus aureus que han demostrado ser resistentes al tratamiento ha aumentado de forma sostenida: de poco más del 2 por ciento en 1975 y el 29 por ciento en 1991 a más del 55 por ciento en la actualidad, lo que provoca más de 11.000 muertes al año en EE. UU., una cifra superior a la de muertes por VIH.
«Con algunos antibióticos, las primeras cepas bacterianas resistentes no aparecen hasta décadas después de la introducción del fármaco; con otros, basta un año», afirmó Gainza-Cirauqui.
Hasta ahora, los científicos que intentaban predecir los cambios genéticos que permitirían a una bacteria evadir un medicamento concreto tenían que consultar posibles mutaciones en «bibliotecas» de mutaciones de resistencia observadas anteriormente.
Pero este enfoque no basta para anticipar cómo se adaptarán las bacterias a nuevos medicamentos, pues no se puede contar con que los microbios cambien de formas repetibles y predecibles, afirmó Donald.
«Con un fármaco nuevo, siempre cabe la posibilidad de que el organismo desarrolle mutaciones diferentes que nunca se habían observado. Esto es lo que realmente preocupa a los médicos».
Para superar este problema, un equipo de investigación dirigido por Donald en Duke y Amy Anderson en la Universidad de Connecticut utilizó un algoritmo de diseño de proteínas que desarrollaron, llamado OSPREY, para identificar cambios en la secuencia de ADN de las bacterias que permitirían a la proteína resultante impedir la unión del fármaco y, al mismo tiempo, seguir cumpliendo su función normal dentro de la célula.
El equipo se centró en una nueva clase de fármacos experimentales que actúan uniéndose a una enzima bacteriana llamada dihidrofolato reductasa (DHFR) e inhibiéndola. Esta enzima desempeña un papel esencial en la formación del ADN y otros procesos. Los fármacos, llamados antifolatos con enlace propargilo, muestran potencial para tratar infecciones por MRSA, pero todavía no se han probado en seres humanos.
«Queríamos averiguar qué respuestas es probable que empleen las bacterias contra estos nuevos compuestos. ¿Serán las mismas mutaciones de siempre que ya hemos visto, o podrían hacer algo distinto?», afirmó Donald.
A partir de una lista ordenada de posibles mutaciones, los investigadores se centraron en cuatro pequeñas diferencias, conocidas como polimorfismos de un solo nucleótido, o SNP, que en teoría conferirían resistencia. Aunque ninguna de las mutaciones que identificaron se había notificado antes, los experimentos con bacterias vivas en el laboratorio demostraron que sus predicciones eran acertadas.
Cuando los científicos trataron MRSA con los nuevos fármacos y secuenciaron las bacterias supervivientes, más de la mitad de las colonias supervivientes portaban la mutación prevista que confería la mayor resistencia: un pequeño cambio que redujo 58 veces la eficacia de los fármacos.
«Es muy emocionante que hayamos encontrado efectivamente en las bacterias las nuevas mutaciones que habíamos predicho», afirmó Donald.
Ahora los investigadores utilizan su algoritmo para predecir mutaciones de resistencia a otros fármacos diseñados para combatir patógenos como E. coli y Enterococcus.
El modelo también podría ampliarse para anticipar la respuesta de un microbio con más de un movimiento de antelación, afirmó Donald.
«Incluso podríamos conseguir que un patógeno desarrollara mutaciones que le permitieran evadir un fármaco, pero que luego lo hicieran especialmente susceptible a un segundo fármaco, como un golpe doble».
Según los investigadores, su enfoque computacional podría ser especialmente útil para pronosticar mutaciones de resistencia a los medicamentos en otras enfermedades, como el cáncer, el VIH y la influenza, donde resulta más difícil que con las bacterias cultivar células o cepas resistentes en el laboratorio.
El programa informático que desarrollaron, llamado OSPREY, es de código abierto y está disponible gratuitamente para cualquier investigador.
La investigación recibió apoyo de subvenciones de los National Institutes of Health y el Departamento de Energía de EE. UU. Entre los demás autores del estudio figuran Stephanie Reeve y Kathleen Frey, de la Universidad de Connecticut, e Ivelin Georgiev, de Duke.
Este artículo se publica en colaboración con Duke Today. La publicación no implica que el Foro Económico Mundial respalde las opiniones expresadas.
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Autora: Robin Ann Smith fue investigadora y profesora de escritura durante más de diez años antes de incorporarse a la oficina de prensa de la Universidad de Duke, donde cubre las ciencias de la vida y las ciencias físicas en todo el campus.
Imagen: Christian LaVallee prepara soluciones para pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en la Agencia de Protección de la Salud en el norte de Londres, el 9 de marzo de 2011. REUTERS/Suzanne Plunkett.