Mediante la investigación de un proceso fundamental que guía la maduración de las células inmunitarias, los investigadores han revelado nuevos conocimientos sobre posibles formas de vacunar a las personas para generar anticuerpos potentes del tipo que, según las predicciones, podrían ofrecer protección contra diversas cepas del VIH, un virus altamente mutable.
Los hallazgos, descritos esta semana en la revista Cell, sugieren que administrar secuencialmente varias formas distintas de una posible vacuna contra el VIH podría estimular una respuesta inmunitaria más fuerte que administrar una mezcla de estas variantes de una sola vez. El estudio también arroja nueva luz sobre un proceso fundamental del desarrollo de las células inmunitarias conocido como «maduración de la afinidad».
«Nuestro trabajo describe cómo funciona la maduración de la afinidad cuando hay que hacer frente a cepas variantes del virus, y por qué los anticuerpos de reacción cruzada que pueden proteger contra diversas cepas del virus no suelen surgir durante la infección natural. Pero ofrece la esperanza de que un esquema de vacunación diseñado adecuadamente, capaz de manipular la maduración de la afinidad de manera apropiada, pueda producir esos anticuerpos contra el virus con mayor eficiencia», afirma Arup K. Chakraborty, Robert T. Haslam Professor de Ingeniería Química y profesor de química, física e ingeniería biológica, director del Instituto de Ingeniería Médica y Ciencia del MIT y miembro del Instituto Ragon del Massachusetts General Hospital, el MIT y Harvard University.
Una vacuna de este tipo, que aún no se ha desarrollado, requeriría la administración secuencial de algunas variantes de las proteínas del VIH que forman las espículas en la superficie del virus y que mutan con frecuencia. Esto ayudaría al sistema inmunitario a prepararse contra una amplia variedad de posibles cepas del virus.
Los otros autores sénior del artículo son Dane Wittrup, Carbon P. Dubbs Professor de Ingeniería Química del MIT; Mehran Kardar, Francis L. Friedman Professor de Física del MIT; y Dennis R. Burton, profesor de inmunología y ciencias microbianas en el Scripps Research Institute. El autor principal del artículo es Shenshen Wang, investigador posdoctoral del MIT, y los otros autores son Jordi Mata-Fink, antiguo estudiante de posgrado del MIT; Barry Kriegsman y Melissa Hanson, graduados recientes del MIT; Darrell Irvine, profesor de ingeniería biológica y ciencia e ingeniería de materiales del MIT; y el fallecido Herman Eisen, profesor emérito de biología.
Respuesta inmunitaria optimizada
A pesar de más de 30 años de intensos esfuerzos, los científicos aún no han logrado desarrollar una vacuna contra el VIH que sea eficaz de forma fiable; en parte, porque el virus muta con tanta frecuencia que evade la respuesta inmunitaria del organismo. Este desafío podría superarse con una vacuna que genere una población de células B que produzcan anticuerpos capaces de dirigirse a diversas cepas mutantes de proteínas virales específicas.
Estos anticuerpos, conocidos como «anticuerpos ampliamente neutralizantes», pueden surgir en pacientes infectados por el VIH, pero esto ocurre rara vez y suele tardar al menos un par de años, demasiado para ofrecer resistencia natural a la infección.
Los anticuerpos, que detectan patógenos extraños y alertan al sistema inmunitario para que actúe, se desarrollan mediante la maduración de la afinidad. El organismo tiene millones de células B productoras de anticuerpos, cada una de las cuales posee receptores en su superficie que se dirigen a distintas proteínas patógenas, llamadas antígenos.
Cuando un receptor de una célula B se une a un antígeno, por lo general en los ganglios linfáticos, comienza a reproducirse; las células resultantes atraviesan varias rondas de mutación y reexposición al antígeno. Las células B que se unen con más fuerza al antígeno sobreviven a cada ronda de esta selección. Este proceso de maduración de la afinidad garantiza que la población resultante de células B, y los anticuerpos que estas producen, se unan cada vez con más fuerza al invasor con el paso del tiempo. Sin embargo, como el virus del VIH muta tan rápidamente, los anticuerpos específicos contra el VIH acaban perdiendo su eficacia.
Los investigadores del MIT y del Instituto Ragon utilizaron modelos informáticos para realizar la primera investigación sobre cómo ocurre la maduración de la afinidad cuando están presentes varios antígenos variantes, en lugar de uno solo. Descubrieron que, en muchas circunstancias, la maduración de la afinidad se ve «frustrada» por las distintas fuerzas de selección que imponen los antígenos variantes. También exploraron posibles estrategias de vacunación para manipular la maduración de la afinidad, superar este problema y producir anticuerpos de reacción cruzada.
Sus resultados indicaron que la administración secuencial de distintas variantes de un antígeno —en este caso, la «espícula» proteica que permite al virus adherirse a las células T humanas— ofrece la mejor esperanza de generar anticuerpos ampliamente neutralizantes. Esta estrategia permite que los anticuerpos evolucionen gradualmente para centrarse en los elementos conservados que comparten diversas cepas del VIH, elementos esenciales para la función del virus. Este enfoque tuvo mucho más éxito que exponer las células a todas las variantes del antígeno a la vez.
A continuación, investigadores del laboratorio de Wittrup pusieron a prueba esta predicción en experimentos modelo con ratones. «Desarrollamos una estrategia para guiar al sistema inmunitario a centrarse en un sitio tan restringido exponiéndolo a una serie programada de inmunógenos con variaciones en todos los sitios a los que no queremos que se unan los anticuerpos, mientras que la región objetivo deseada se mantiene constante a lo largo de toda la serie», afirma Wittrup, director asociado del Instituto Koch de Investigación Integrativa del Cáncer del MIT. Los científicos aún no habían logrado generar variantes de la espícula proteica del VIH, que consta de tres proteínas unidas entre sí, así que utilizaron cuatro variantes de una sola proteína que forma parte de la espícula.
En los ratones que recibieron las cuatro variantes a la vez, los anticuerpos resultantes fueron distintos y respondieron solo a algunas de las variantes. Sin embargo, en los ratones vacunados secuencialmente, los anticuerpos generados por la maduración de la afinidad se centraron en la región objetivo de elementos conservados y pudieron responder a todas las variantes proteicas, tal como predijo el modelo informático.
Posible estrategia de vacunación
Los investigadores señalan que sus experimentos con animales no generaron anticuerpos ampliamente neutralizantes: solo demostraron que es posible estimular anticuerpos de reacción cruzada que reaccionan ante múltiples variantes de un componente de la espícula proteica. Sin embargo, ahora están trabajando en el desarrollo de variantes de la espícula completa con la esperanza de probarlas como vacunas.
«Estos estudios de modelado nos ofrecen algunas sugerencias muy concretas sobre los tipos de pautas de vacunación que podrían funcionar mejor para inducir anticuerpos ampliamente neutralizantes, que, creemos, son clave para proteger contra la infección por VIH. Tenemos previsto probar los modelos en primates no humanos muy pronto», afirma Burton.
«Todos los intentos de vacunación contra el VIH-1 han fracasado durante los últimos 30 años. Este nuevo análisis de la maduración de la afinidad aporta conocimientos novedosos importantes sobre cómo se desarrollan las respuestas inmunitarias a antígenos complejos y pistas sobre cómo se podría crear una vacuna en el futuro», afirma Michel Nussenzweig, profesor de inmunología molecular en Rockefeller University, quien no participó en la investigación.
Este enfoque también podría ser beneficioso para desarrollar vacunas contra otros virus que mutan rápidamente, como el virus de la gripe, afirma Chakraborty. «Como se trata de un estudio fundamental, es pertinente para reflexionar sobre los anticuerpos ampliamente neutralizantes contra otros patógenos altamente mutables», añade.
La investigación fue financiada por el Instituto Ragon, la International AIDS Vaccine Initiative, los National Institutes of Health y el Scripps Center for HIV/AIDS Vaccine Immunology and Immunogen Discovery.
Este artículo se publica en colaboración con MIT News. La publicación no implica que el Foro Económico Mundial respalde las opiniones expresadas.
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Autor: Anne Trafton es colaboradora de MIT News.
Imagen: Una voluntaria que vive con VIH/sida hace símbolos del sida con cintas rojas durante un programa de vacunación organizado por la organización no gubernamental «Sngobadho». REUTERS/Rupak De Chowdhuri.